Okumak isteyen olursa diye paylaşıyorum:
Finasteride, iyi huylu prostat hiperplazisi ve erkek tipi saç dökülmesinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir 5- α redüktaz inhibitörüdür. Bu ajanların bu rahatsızlıklardan muzdarip erkeklerde yaşam kalitesini artırdığı iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, bazı geçici ve hatta kalıcı yan etkilerle ilişkilidirler. Bu makalenin amacı, literatürde bulunan kanıtları analiz ederek finasteridin güvenliliği konusundaki tartışmaları açıklığa kavuşturmaktır.
Anahtar sözcükler: Alopesi; İlaçla İlişkili Yan Etkiler ve Olumsuz Tepkiler; Finasteride; Terapötikler.
Finasterid, etki mekanizması enzim 5- α redüktaz tip 2'nin seçici kompetitif inhibisyonuna dayanan bir ilaçtır . Bu, testosteronun en güçlü formu olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşmesini önler ve böylece plazma seviyelerini önemli ölçüde azaltır. hormon. Sadece 1 mg / gün dozunun DHT'de% 60 ile% 70 1,2 arasında bir azalmaya ulaştığı görülmüştür .
1992'de, 5 mg / gün dozunda finasteridin kullanımı, iyi huylu prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisi için onaylandı. Daha sonra, 1997'de erkeklerde androjenik alopesi (AGA) tedavisi için kullanımı 1 mg / gün dozunda uzatıldı. O zamandan beri finasterid AGA'da başarıyla kullanılmaktadır. Finasterid kullanımına yönelik bu yeni endikasyon, yaşamın daha erken ve daha uzun aşamalarında kullanılmasıyla sonuçlanmıştır, bu nedenle kullanımının yeni olumsuz etkileri bildirilmiştir.
Bu yazıda, bu konuyla ilgili mevcut tartışmaları açıklığa kavuşturmak amacıyla, finasterid tedavisinin, özellikle AGA'da kullanımıyla ilişkili yan etkileri hakkında bir inceleme sunuyoruz.
Meme kanseri
1992 ve 2009 yılları arasında 5 mg / gün 3 dozunda finasterid kullanan hastalarda bildirilen 50 meme kanseri vakası olduğu göz önüne alındığında , Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 2009'da meme kanseri gelişme riskinin daha büyük olabileceğine dair bir uyarı yayınladı. finasterid kullanan hastalarda.
Erkeklerde finasterid ve meme kanseri arasındaki ilişkinin kanıtı, “Prostat Semptomlarının Tıbbi Tedavisi” (MTOPS) 4 adlı randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadan gelmektedir . 3.047 erkeği içeren bu çalışmada, BPH için dozlarda 5- α redüktaz inhibitörlerinin (5-IAR) kullanımıyla ilişkili yalnızca 4 meme kanseri vakası vardı . Erkeklerde düşük meme kanseri insidansı göz önüne alındığında, bu, genel popülasyona kıyasla 200 kat daha fazla meme kanseri gelişme riski anlamına geliyordu.
Ancak, diğer iki randomize klinik çalışmalarda: “Proscar Uzun Vadeli Etkinlik ve Güvenilirliği çalışması” (PLESS) 5 ile 4 yıllık izlem ve “Prostat Kanseri Önleme Çalışması” (PCPT) 6 7 yıllık takibe ile kadar, finasterid ile tedavi edilen grupta plasebo grubuna göre daha yüksek bir meme kanseri insidansı bulamadı.
Yakın tarihli bir kohort çalışmasının yazarları, 5-IAR kullanan erkeklerin meme kanseri geliştirme riskinin daha yüksek olmadığını, buna karşın BPH'leri için transüretral rezeksiyonla tedavi edilenlerin, erkeklere göre daha yüksek risk sunduğunu bulmuştur. bu iki tedaviden birine maruz kalmıştır. Bu nedenle, BPH yönlendireceğini ilacın kendisini meme kanseri riskini artırır ve olamazdı endokrin çevre, transüretral rezeksiyonu daha şiddetli belirtiler ve büyük prostatı olan hastalarda kullanıldığını dikkate önerdi 7 .
Finasteridin erkeklerde meme kanserine neden olabileceği mekanizma, DHT'deki düşüş ve testosteron seviyelerindeki artışın bir sonucu olarak ortaya çıkacak olan östrojen ve androjen seviyeleri 7,8 arasındaki dengesizlik olacaktır.
Östrojenlerin olası bir mutajenik etkisi, hücre bölünmesini indükleyen ve böylece neoplazmalara neden olabilecek telomeraz aktivitesini artırdıkları görüldüğü gerçeğinden dolayı ileri sürülmüştür.
Özetle, erkek finasterid kullanıcılarında meme kanseri gelişme riski ile ilgili mevcut kanıtlar tartışmalıdır. Kadınlarda bu etkiyle ilgili literatürde veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, erkeklerde olası artmış meme kanseri riski göz önüne alındığında, etiket dışı kullanımı yalnızca normal fizik muayenesi olan ve kişisel meme kanseri öyküsü olmayan kadınlarda yapılmalıdır.
Prostat kanseri
Bu konuyla ilgili mevcut en iyi kanıt, PCPT çalışmasının 9 sonuçlarında bulunur . Finasteridin plaseboya karşı 5 mg / gün dozunda kullanımının, prostat kanseri gelişiminde% 30 nispi risk azalması ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır (RR: 0.7,% 95 CI: 0.65-0, 76, p <0.001) 54 yaşın üzerindeki erkeklerde 10 yıllık takipte, başlangıçta normal bir dijital rektal muayene ve 3.0 ng / mL'den daha düşük bir başlangıç prostata özgü antijen ile. Dereceye göre tabakalandırırken, bu ilacın kullanımının düşük dereceli prostat kanseri gelişimine karşı bir puanla ölçülen koruma (RR: 0.57 (0.52-0.63) p <0.001) sağladığı bulunmuştur.Gleason skoru 2-6. Buna karşılık, yüksek dereceli prostat kanseri (Gleason 7-10) geliştirme göreceli riski finasterid ile tedavi edilen grupta daha yüksek olma eğilimindeydi (RR: 1.17,% 95 CI: 1.00-1.37, p = 0.05), ancak vardı 10 yıllık mortalite açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur.
Başka bir 5-IAR (dutasterid) ile plaseboyu karşılaştıran “Prostat Kanseri Olaylarının Dutasteridiyle Azaltma (REDUCE) denemesi 10 adlı çalışmada da benzer sonuçlar kanıtlanmıştır .
Daha düşük dozlarda finasterid (1 mg / gün) kullanımı koruyucu etkiler bildirmemiştir.
Patofizyolojik bir bakış açısından, testosteron veya 5- a DHT'nin prostat kanserinin 11-13 başlamasına, ilerlemesine veya gelişmesine neden olduğu gösterilmemiştir . Prostat kanserinde androjen yoksunluğunun başlangıçta tümör boyutunda bir azalmaya yol açtığı varsayılsa da, 18 ila 24 ay sonra kanserin dolaşımdaki androjenlerin miktarından bağımsız hale geleceği ve büyümelerini gerektirmeyeceği görülmüştür. 11,12 .
Özetle, mevcut kanıtlar göz önüne alındığında, FDA, prostat kanserinin kimyasal önlenmesinde 5-IAR kullanımını onaylamadı.
Cinsel yan etkiler
Çift kör ve plasebo kontrollü çeşitli randomize klinik çalışmalar 4,6,14-17 , 5 mg / gün dozunda finasterid kullanımının, aşağıdakileri içeren olumsuz cinsel deneyimlere maruz kalma riskini artırdığını bulmuştur: erektil disfonksiyon, azalma sırasıyla% 0 ila% 10,% 2 ila% 6 ve% 1 ila% 3 arasında değişen tahmini mutlak riskler ile libido ve azalmış boşalma hacmi 18 .
Yüksek dozlarda finasterid kullanımıyla istenmeyen cinsel etkilerin görülme sıklığının daha yüksek olduğu görülmüş olsa da, finasterid ile tedavi edilen gruplarda plasebo 18 ile tedavi edilen gruplarda kesilme oranında bir artış görülmemiştir .
Finasterid kullanımıyla ilişkili olumsuz cinsel etkilerin deneyiminde psikolojik faktörlerin rolü öne sürülmüştür.
Mondaini vd 19 , kendi adaylarının, tek kör çalışmada, finasterid 5 mg yan etkilerin sıklığı anlamlı olarak yüksek bildirilmemiş gruba karşı bilinçli grupta olduğunu bularak, günlük olarak uygulanmıştır kime hastalarda nosebo etkisi (43.6 okudu % 14,3'e karşı). Ayrıca, yan etkiler ilacın kesilmesinden sonraki 5 gün içinde tamamen geri dönüşlü olmuştur.
Öte yandan, gözden geçirilen literatürde finasterid kullanımının olası karıştırıcı faktörleri ile birlikte cinsel yan etkilerini değerlendiren sadece bir çalışma bulundu. PCPT 20'nin boylamsal analizi, diyabet, hareketsiz yaşam tarzı, hipertansiyon, sigara içme, artan vücut kitle indeksi ve ileri yaş gibi diğer ortak değişkenlerin finasterid kullanımıyla cinsel işlev üzerinde benzer veya hatta daha büyük bir etkiye sahip olduğunu bulmuştur. Katılımcıların hiçbiri bu çalışmada kalıcı cinsel etkiler bildirmedi.
Finasterid kullanımının 1 mg / gün dozunda cinsel etkileri, randomize klinik çalışmaları içeren sistematik bir incelemede değerlendirildi. Plasebo karşısında finasterid kullanımının erektil disfonksiyon riskini arttırdığı (RR: 2.22,% 95 CI 1.03-4.78; NNH: 82.1,% 95 CI: 56-231) orta düzeyde bir kanıtla (I²: 1 %; p: 0.41), 80 hastadan 1'inin erektil disfonksiyon yaşadığını düşündürmektedir. Her iki grupta libido azalması ve ejakülasyon bozuklukları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı. Her iki grupta da advers etkiler nedeniyle kesilme oranlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunmadı 2 .
Başka iki meta-analiz 21,22 vardır ; her ikisi de 5-IAR kullanımına ikincil olarak cinsel değişikliklere sahip olma riskini daha yüksek bulmadı, ancak bunlardan biri sonuçlarda 22 olası bir tespit önyargısı bildirdi .
Finasterid kullanımıyla ilişkili cinsel yan etkilerin kalıcı doğası ve ciddiyeti tartışılmıştır. Bununla birlikte, mevcut kanıtlar tartışmalıdır.
Tadalafil ve finasteridin birlikte uygulanmasının, 45 yaşın üzerindeki semptomatik BPH'li hastalarda 4, 12 ve 26 haftalık kullanımda cinsel / erektil disfonksiyonu iyileştirdiği görülmüştür. tedavi. Bu nedenle, yaşam kalitesini etkiler ve kime içinde hastanın kullanımı için kontrendikasyonları sahip olmadıkça herhangi bir nedenle bu ilaç düşünülebilir tedaviyi durdurma kararı alan 5-İAR, atfedilen cinsel işlev bozukluğu yaşamaya seçilmiş hastalarda. 23 .
Spermiyogram anormallikleri
Hem sağlıklı hastalarda hem de kısır hastalarda seks hormonlarında değişiklikler ve finasterid kullanımıyla ilişkili bazı spermiyogram parametreleri bulunmuştur.
Amory vd. 24, başlangıçta normal semen parametreleri olan sağlıklı hastalarda yürütülen çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, 5 mg / gün dozunda finasterid kullandıktan 1 yıl sonra plazma DHT'nin başlangıç değerinin% 72,7 altına düştüğünü buldu (p <0.001), 4-12 haftalık ilaç süspansiyonundan sonra normal seviyelere dönen plazma testosteronunda% 25 artış ile. Buna karşılık, 26 haftalık tedavide sperm konsantrasyonunun% 21,5, hareketliliğin% 10,5 ve semen hacminin% 21,1 azaldığı tespit edildi ve istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edildi. Sperm sayısı da% 34,3 oranında önemli bir düşüş yaşadı, ancak, Hastaların sadece% 5'inde bu azalma% 10'dan daha fazlaydı, bu da ilaca yanıt olarak bireysel değişkenliği düşündürüyordu. Finasterid süspansiyonundan 24 hafta sonra değişmiş kalan tek parametre, sperm hareketliliğindeki azalmaydı. Değerlendirilen dönem boyunca sperm morfolojisinde önemli bir değişiklik olmamıştır.
Mevcut kanıtların en kaliteli finasterid 1 mg / gün dozu spermiogramda üzerinde olumsuz etkiler yaratmadığı anlamına, diğer taraftan, anlaşılacağı Ancak, değişiklikler hormonal parametrelerde görülmüş 25 .
İnfertil erkeklerde, kümülatif ortalama 57.4 aylık bir tedavi ortalamasına sahip olan düşük doz finasterid kullanıcıları üzerinde yapılan bir araştırma, bu ilacın kesilmesinden sonra başlangıçtaki sperm sayısında istatistiksel olarak anlamlı 11.6 kat artış bulmuştur; bu, şiddetli başlangıç oligospermisi olan erkeklerde daha fazladır. Bununla birlikte, aynı zamanda, folikül uyarıcı hormon seviyelerinin, normalin üst sınırına doğru eğilim gösterdiği bulundu ve bu, bu erkeklerin başlangıç seviyesinde bir subfertilite seviyesine sahip olabileceğini düşündürdü. Bu çalışmanın yazarları, azospermi veya oligospermili kısır erkeklerin, semen kalitesini artırabilecek ve bazı doğurganlık tedavisini kolaylaştırabilecek olan finasterid kullanımını bıraktığını öne sürmüşlerdir 26 .
Patogenez ile ilgili olarak, finasteridin temel olarak bazı erkeklerde spermatogenezi etkilediği mekanizmalar hala kesin olarak bilinmemektedir, ancak bazı hipotezler ortaya atılmıştır: 1) çalışmadan başlamak üzere önerilen, ilaca karşı bireysel bir yanıt değişkenliğinin varlığı tarafından Amory ve diğerleri 24 ; 2) sıçanlarda 27 yapılan çalışmalardan önerilen DHT konsantrasyonundaki azalmaya ikincil olası bir epididimal disfonksiyon ; 3) finasteridin spermde deoksiribonükleik asit üzerindeki olası olumsuz etkisi 28; 4) Finasterid 29 kullanılırken spermiyogramdaki derin değişikliklerle ilişkili olabilecek temel spermiyogramı değiştirilmiş bireylerde androjen reseptöründe nihai bir genetik polimorfizm varlığı .
Metabolik etkiler
• Kemik metabolizması hakkında
5-IAR kullanımının kemik metabolizması üzerindeki etkileri az sayıda çalışmada ve düşük kalitede kanıtlarla ölçülmüştür. Onlara göre, 5-IAR'ler kemik mineral yoğunluğunda bir azalmaya veya 30-33 kırıklarına daha fazla yatkınlığa neden olmaz .
• Glikoz ve lipid metabolizması hakkında
5- α redüktaz enzimleri yalnızca androjen metabolizmasında değil, aynı zamanda glukokortikoid metabolizmasında da rol oynar, bu nedenle, inhibisyonlarının belirli metabolik süreçlerin dengesizliğine yol açacağı öne sürülmüştür 34 .
Bu anlamda, bu görülmüştür obez hastalarda, enzim 5- ekspresyonunun bu α redüktaz tip büyük hiperinsülinemi ve alkol karaciğer duyarlılık korunmasında koruyucu rolü düşündürmektedir alkolik steatohepatit, şiddeti ile 1 artar. İnsülin 35 .
Bu tedaviyi 3 ay boyunca gören BPH'li erkeklerde finasterid ve dutasteridin metabolik etkilerini değerlendiren çift kör, randomize ve kontrollü bir çalışma, kontrol olarak tamsulosin ile karşılaştırıldığında, enzimlerin 5- α redüktazının ikili inhibisyonunu bulmuştur. Dutasteride tarafından Tip 1 ve tip 2, finasterid 36 uygulamasından önemli etkiler görmeden, insülin duyarlılığını azalttı ve vücut yağını artırdı (dağılım belirtilmemiştir) .
Finasterid kullanımının yüksek ve düşük dozlarda lipid profiline etkisi ile ilgili olarak kısa veya uzun vadede (bir yılda takip) lipid değişikliğinin anlamlı olmadığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır 33,37-39 , HDL, LDL ve toplam kolesterolde 3-4 ayda bir artış olsa bile, değerleri bir yılda normale döner 39 .
5-IAR'lerin glukoz ve lipid metabolizması üzerinde zararlı etkilerinin olabileceği doğru olmakla birlikte, farklı olumsuz sonuçları ile diabetes mellitus ve metabolik sendrom riski açısından etkileri bilinmemektedir. Bu anlamda, BPH'li erkeklerde 5-IAR'lerin uzun süreli kullanımını değerlendirmek için, özellikle BPH'nin kendisinin metabolik sendromla ilişkili olduğu düşünüldüğünde, çalışmalara ihtiyaç vardır 40 .
Kardiyovasküler etkiler
5-ARI inhibisyonu ile advers kardiyovasküler olaylar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır 41-43 .
Aksine, sıçanlarda yapılan preklinik çalışmalar finasterid 44-47'nin olası bir kardiyoprotektif rolünü öne sürmektedir . Bu etkiye DHT'nin azaltılması aracılık eder ve hipertrofi, sol ventrikül disfonksiyonu ve fibroz 44'ün tersine çevrilmesi ile ilişkilendirilir . Öte yandan, finasteridin, diyabetik sıçanların böbrek dokusundaki vasküler endotelyal büyüme faktörünü ve bununla birlikte küçük damarların yoğunluğunu azaltacağı görülmüştür. Bununla birlikte, bu ilacın 47 kullanımıyla ilgili davranışlarda bulunmadan önce insanlardaki alaka düzeyinin doğrulanması gerekir .
Depresyon
Literatürde bu konu ile ilgili az sayıda çalışma vardır. Erkeklerde depresyon değerlendirmek için geçerli yöntem (Beck ölçeği) kullanılan tek çalışma düşük doz Finasterid ve depresyona maruz arasında güçlü bir ilişki bulundu 22 . Bu etkilerin kalıcı olup olmadığı ve yaşam kalitesini gerçekten etkileyip etkilemediği tartışılmış, bu konuyla ilgili tartışmalı kanıtlar bularak 48,49 .
5-IAR'lerin depresyona neden olabileceği mekanizmanın, süspansiyon 50,51'den sonra bile, finasterid kullanıcılarında düşük dozlarda saptanan beyindeki nörosteroid düzeylerini düşürmek olacağı varsayılmaktadır . Bu nörosteroidler, depresyon, anksiyete ve stresin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayacaktır.
Sonuç
Finasteride, BPH ve AGA tedavisinde yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kullanımı, esas olarak cinsel ve üremeyle ilgili olmak üzere ciddi yan etkiler bildirmiştir. Şimdiye kadar mevcut kanıtlar, finasteridin 1 mg / gün dozunda kullanımının bazı erkeklerde erektil disfonksiyona neden olabileceğini göstermektedir. Ancak bu etkinin kalıcı olduğu gösterilmemiştir. Öte yandan, bazılarının doğurganlığı düşük dozlarda bile finasterid kullanarak etkilenebilir. Bu durumda, bu ilacı bırakmanızı öneririz.
Son olarak, kaliteli kanıtlar finasteridin prostat kanseri riskini artırmadığını gösterirken, literatür meme kanserindeki artışla ilgili tartışmalıdır.
Ve son olarak, izoenzimler 5- a redüktazların ikili inhibisyonunun , özellikle obez hastalarda olmak üzere belirli metabolik süreçler üzerinde olumsuz sonuçlara sahip olabileceği görülmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak önemli bazı parametreler üzerindeki bu olası zararlı etkiyi değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Bu nedenle, doktorlar her zaman bu olası olumsuz etkileri göz önünde bulundurmalı ve bu tedavinin artılarını ve eksilerini tıbbi endikasyonlarından önce hastaları ile tartışmalıdır.
