Bir iki makaleden topladığım bilgileri atacağım isteyen okuyabilir maksadım ilacı kötülemek değil kesinlikle. Bilgi olması açısından.
5α-dihidrotestosteron (5α-DHT) en güçlü doğal androjendir. 5α-DHT, prostat, seminal veziküller, saç folikülleri, deri, böbrek ve lakrimal ve meibomius bezleri dahil olmak üzere bir dizi dokuda çok sayıda fizyolojik etkiye neden olur. Bununla birlikte, 5α-DHT'nin insan fizyolojisindeki fizyolojik rolü hala tartışmalı ve en iyi ihtimalle yeterince takdir edilmiyor. Son zamanlarda ortaya çıkan literatür, karaciğerin fizyolojik fonksiyonu, pankreas-hücre fonksiyonu ve hayatta kalma, oküler fonksiyon ve kuru göz hastalığının ve böbrek fizyolojik fonksiyonunun önlenmesinde 5a-DHT'nin rolünü desteklemektedir. Bu nedenle, benign prostat hiperplazisi (BPH) veya erkek tipi saç dökülmesinin tedavisi sırasında 5α-DHT biyosentezini azaltmak için finasterid veya dutasterid ile 5α-redüktazların inhibisyonu, androgenetik alopesi (AGA) my, dokuya özgü yeni bir formu indükler. androjen eksikliği ve henüz tam olarak tanınmayan bir dizi patofizyolojik duruma katkıda bulunur. Burada, 5α-redüktazların 5a-DHT biyosentezinin mekanizmaya dayalı, geri döndürülemez yerleşiminde finasterid veya dutasterid tarafından bloke edilmesinin, dolaşımdaki testosteron seviyelerinden bağımsız olarak yeni bir androjen eksikliği durumuna yol açtığı fikrini geliştiriyoruz. Finasterid ve dutasterid, BPH'li erkeklerde ve AGA'lı erkeklerde alt idrar yolu semptomlarının uzun süreli tedavisi için sıklıkla reçete edilir. Bu tedavi, diğer metabolik işlev bozukluklarının yanı sıra alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalıkları (NAFLD), insülin direnci (IR), tip 2 diyabet (T2DM), kuru göz hastalığı, potansiyel böbrek işlev bozukluğunun gelişmesine neden olabilir. Uzun süreli finasterid ve dutasterid kullanımının NAFLD, IR, T2DM, kuru göz hastalığı ve potansiyel böbrek hastalığı gibi sağlık riskleri ile ilişkili olabileceğini önermekteyiz.
Birkaç izozim ailesi olan 5α-redüktazlar (5α-Rs) androjenlerin, glukokortikoidlerin ve diğer steroidlerin hücresel metabolizmasını düzenleyerek insan fizyolojisinde önemli bir rol oynar. 5α-Rs hız sınırlayıcı adımdır
merkezi sinir sistemi fonksiyonu için kritik olan nöroaktif steroidlerin biyosentezinde [1,2]. 5α-Rs izozimleri, birçok doku ve organlarda yaygın olarak eksprese edilir [3]. 5α-Rs enzimatik kataliz tarafından üretilen metabolitler, periferik ve merkezi sinir dokularındaki fizyolojik fonksiyonları modüle eder [1-7]. Finasterid ve dutas terid, intihar substratları olarak da bilinen sentetik 5α-Rs mekanizmasına dayalı inhibitörlerdir (5α-RI'ler) [8]. Bu sentetik ilaçlar, benign prostat hiperplazisi (BPH) olan erkekleri ve androjenik alopesi (AGA) olarak da bilinen model saç dökülmesi olan genç erkekleri tedavi etmek için yaygın olarak reçete edilir [7]. Bu ilaçların "tolere edilebilir ve güvenli" oldukları iddia edilse de, uzun süreli patofizyolojik hasara neden olma potansiyelleri henüz tam olarak belirlenmemiştir [2,7,9,10].
Finasterid veya dutasterid ile ilgili klinik çalışmaların neredeyse hiçbirinin, insülin direnci (IR), tip 2 diyabet (T2DM), karaciğerde lipid birikimi için birincil veya ikincil son nokta hassas ölçümlerine dahil edilmediğine dikkat etmek önemlidir. veya oküler veya böbrek fonksiyon bozuklukları ölçümleri. 5α-Rs inhibisyonunun (fnasterid ve dutasterid) olası olumsuz metabolik sonuçlarına ilişkin endişeler, tedavinin uzun vadeli yapısı ve metabolik sendrom için risk faktörlerinin en yaygın olduğu etkilenen hastaların yaşı göz önüne alındığında özellikle önemlidir.
Androjenler ve glukokortikoidler mitokondriyal fonksiyonu, karbonhidrat, protein ve lipid metabolizmasını ve enerji dengesini düzenler. Androjenlerin inhibisyonu ve çeşitli metabolitlerine glukokortikoid dönüşümü, karaciğer hastalıkları, hiperglisemi, hiperlipidemi, IR ve T2DM gibi patofizyolojik durumlara neden olabilir. Finasterid veya dutasterid tarafından 5α-R'lerin geri döndürülemez inhibisyonunun, yalnızca androjenlerin ve glukokortikoidlerin metabolizmasına ve açıklığına müdahale etmekle kalmayıp, aynı zamanda androjenlerin ve glukokortikoidlerin aşağı akım reseptör sinyalleri yoluyla aşağı akım sinyallemesini ve dolayısıyla olumsuz olarak da engelleyebileceği hipotezini geliştirdik. hücresel metabolik işlevi etkiler [4]. Finasterid ve dutasterid 5α-Rs [8] etkisini geri döndürülemez bir şekilde inhibe ederek glukokortikoidlerin ve mineralokortikoidlerin klirens oranlarında azalmaya ve metabolik fonksiyonda değişikliklere neden olur [4,11]. Androjen ve glukokortikoid metabolizmasındaki bu değişiklik, karaciğerde lipid dis- regülasyonunu ve yağ birikimini güçlendirir ve IR'yi ve T2DM'nin başlamasını destekler [12-17].
Bu derlemede finasterid ve dutasterid ile ilgili olarak karaciğer, kas, böbrek ve oküler sistemdeki metabolik yan etkiler üzerine bildirilen bulguları özetledik [12-23]. Cinsel işlev bozukluğu, depresyon ve intihar düşüncesi ile ilgili yan etkiler önceki incelemelerde tartışılmıştır [2,7]. Burada finasterid ve dutasteridin metabolik yan etkileri üzerine klinik öncesi ve klinik çalışmaların bulunmasına odaklanacağız ve
bu ilaçların potansiyel sağlıkla ilgili risklerini vurgulayın.
1. Finasterid ve dutasterid, karaciğer lipid birikimine ve steatoza neden olur
Dowman ve arkadaşları [14], 5α-R tip 1 ve 2'nin insan karaciğerinde yüksek oranda eksprese edildiğini ve bu enzimlerin inhibisyonunun, ters metabolik sonuçlara yol açabileceğini bildirdi. Hayvan modelinde, 5α-Rs tip 1 ve 2'nin inhibisyonu, glukokortikoid ve androjen metabolizmasını engellemiş ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) patogenezine katkıda bulunmuştur [13,14]. Yüksek yağlı diyetle beslenen 5α-R tip 1 nakavt fareler (α-R1KO), metabolik işlev bozukluğu ve karaciğer fibrozuna karşı artan duyarlılık sergilemiştir [13]. Dahası, hayvan modelinde 5α-R tip 1 eksikliği, glukoz intoleransına ve hiperinsülinemiye yatkınlık yarattı [13]. Daha da önemlisi, sağlam veya kısırlaştırılmış erkek obez Zucker sıçanlarının finasterid tedavisi de hiperinülinemi ve hepatik steatozu indükledi [13]. Daha da önemlisi, 5α-R tip 1 eksikliği olan hayvanlar, karaciğerde yağ birikimi sergilemiştir; bu, yağ asidi oksidasyonu ve glukoneojenezde rol oynayan enzimlerin bozulmasına atfedilmiştir, bununla birlikte trigliserit esterifikasyonunda ve kolesterolde rol oynayan artmış enzimatik aktiviteler ile birlikte sentez ve atılım [13]. Bu bulgular, 5-R tip 1 eksikliğinin veya 5-R tip 1 aktivitesinin inhibisyonunun, hepatik fibrozise yatkınlık yaratan intrahepatik glukokortikoid birikimi ile tutarlı olarak IR ve hepatik steatozu indüklediğini göstermektedir. Finasterid veya dutasterid ile 5α-R'lerin farmakolojik inhibisyonu, karaciğerde hepatik lipid akışını modüle eden kortizol etkisini artırmıştır. Bu gözlemler, uzun süreli süreler için finastre veya dutasterid tedavisi reçete edilen hastalarda önemli klinik etkilere sahip olabilir [11].
Mak ve ark. [15] tarafından yapılan yakın tarihli bir çalışmada, yüksek yağlı diyet (HFD) ile beslenen ve dutasterid ile tedavi edilen hayvanlar, kötüleşmiş ters metabolik fenotip ve artmış hepatik trigliserit seviyeleri sergilemiştir. Dahası, "Amerikan yaşam tarzının neden olduğu obezite sendromu" diyeti ile beslenen hayvanlar, vahşi tip hayvanlarla karşılaştırıldığında, daha yüksek hepatik steatoz insidansı ve insülin sinyaline dahil olan genlerin ekspresyonu azaldı [14]. Bu bulgular, azalmış glukokortikoid klirensiyle birlikte azalmış 5α-dihidrotestosteron (5α-DHT) düzeylerinin, 5α-R tip 1 eksikliği olan farelerde artmış steatoza katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Ek olarak, Zhang ve arkadaşları [24], sıçan karaciğerinde 5α-DHT'nin, karnitin palmitotiltransferaz1 ekspresyonunu ve 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA redüktazın fosforilasyonunu artırarak lipid birikimini ve kolesterol sentezini azalttığını bildirdi. Bu bulgular, 5α-R'lerin karaciğer yağ metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı iddiasını desteklemektedir.
Erkeklerde 5α-R tip 1 ve 2'nin dutasterid ile inhibisyonu, periferik insülin duyarlılığını etkilemeden hepatik IR, hepatik lipid birikimi ve adipoz lipid mobilizasyonunda azalma ile sonuçlandı [12,16]. İnsülin tarafından düzenlenen metabolit seviyeleri, finasterid veya dutasterid tedavilerine yanıt olarak önemli ölçüde değişti. Bu bulgular, 5a-R tip 1 ve 2 eksikliklerinin veya bunların finasterid veya dutasterid tarafından farmakolojik inhibisyonunun, IR ve hepatik steatoza katkıda bulunduğunu göstermektedir. Nüfus temelli bir çalışmada, yağlı karaciğerleri olan erkekler, 5α ile azaltılmış kortizol metabolitlerinin görece atılımını azaltmış ve bu da karaciğer yağ birikimi ile sonuçlanmıştır [25]. Dahası, insan karaciğerinde 5α-R tip 1'in protein ekspresyonu steatohepatit özellikleriyle ilişkilidir [14].
2. Finasterid ve dutasterid, insülin direncine ve tip 2 diyabete neden olur
Upreti ve arkadaşları [16], dutasterid alan erkeklerin, yüksek doz insülin infüzyonu sırasında, artmış açlık plazma C-peptidi ve IR'nin homeostatik model değerlendirmesi ile birlikte düşük glikoz atma oranı sergilediğini ve izleyiciler tek başına infüze edildiğinde artmış plazma insülin seviyelerini gösterdi . Dutasterid alan insanlarda, iskelet kası ve / veya yağ dokusu dahil periferik organlarda insülin duyarlılığının bozulması kaydedildi. Yazarlar, IR'deki olumsuz değişikliklerin kısmen, özellikle 5α-R tip 1'in eksprese edildiği kasta [16] bozulmuş glukoz atılımından kaynaklanabileceğini öne sürdüler. Retrospektif bir kayıt çalışmasında, Traish ve arkadaşları [6], alt üriner sistem semptomları için dutasterid (0.5 mg / gün) ile tedavi edilen 47 ile 68 yaşları arasında (ortalama yaş = 57.78 ± 4.81 yıl) 230 erkekten oluşan bir kohort bildirmiştir. BPH'ye sekonder (AÜSS) ve hastalar 36 ila 42 ay arasında takip edildi. Dutasteride, kan şekeri, glikosile hemoglobin A, toplam kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerinde artışa neden oldu. Ayrıca dutasterid tedavisi, karaciğer alanin amino-transferaz ve aspartat aminotransferaz aktivitelerini artırarak, karaciğer metabolizmasının düzensizliğini düşündürdü. Bu gözlemler, uzun süreli dutasterid tedavisinin metabolik işlevde dengesizliğe neden olduğunu göstermektedir.
